阿爾茲海默病（Alzheimers’ disease, AD）是一種慢性進行性中樞神經系統變性所導致的記憶功能、認知功能、語言功能障礙，以及行為損害為特征的神經系統疾病。
關于AD發病機制至今尚不清楚，目前臨床治療AD使用較多的有兩類藥物，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊和Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑如美金剛。多奈哌齊是通過對乙酰膽堿酯酶抑制作用，維持或提高乙酰膽堿的一定水平，從而達到増加膽堿能神經信號的作用，以改善患者的認知功能；美金剛則通過抑制NMDA受體活性而降低興奮性氨基酸對神經毒性作用，改善認知功能。但這些藥物都只是對癥治療，能夠一定程度上改善認知和記憶障礙，但還沒有一種藥物能夠阻止或者延緩AD病情的發展進程。
過去近二十年，輝瑞、禮來、羅氏和強生等國際制藥巨頭累計投入超過六千億美元致力于AD新藥開發，已有超過上百個化合物進入臨床研究，但均以失敗告終。
二十年來也不是顆粒無收，還是有研究成果在爭議中獲準上市。2019年中國國家藥品監督管理局（NMPA）有條件地批準甘露特鈉（GV-971）上市。據稱GV-971是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。“有條件批準上市”，就是要求申請人在上市后繼續其藥理機制，以及臨床安全性和有效性方面進行研究，并按時向NMPA提交有關試驗數據。緊接著FDA也在爭議中批準了渤健（Biogen）的單抗藥物Aduhelm上市，Aduhelm可以中和Aβ，能有效降低患者大腦中Aβ。早在2016年，AD領域出現一個新術語“SNAP”（Suspected non-Alzheimerdisease pathophysiology），也就是說有一類AD患者腦部沒有檢測到Aβ，使得Aβ導致AD神經變性的因素存疑。但這并沒有影響到FDA批準Aduhelm上市，FDA只是要求渤健繼續驗證Aduhelm的臨床有效性。如果藥物不能發揮預期的作用，FDA可取消其上市許可。
無論是腦病腸治的GV-971，還是中和Aβ的Aduhelm，其療效都有待臨床進一步驗證。因此,開發能夠預防AD發生、控制AD癥狀和延緩AD進程的藥物依然是AD藥物研究難點和重點。
Aβ 是由淀粉樣前體蛋白 ( Amyloid precursorprotein， APP) 分解產生的。APP是人體各種組織中廣泛存在一種跨膜蛋白，并神經元突觸部位富集表達。APP經β-分泌酶和γ-分泌酶水解產生含有40或42個氨基酸的 Aβ40和Aβ42蛋白。研究表明Aβ單體不會影響神經元的功能，主要是Aβ寡聚體可以快速引發神經元大量死亡。Aβ42蛋白更易于形成致密纖維狀斑塊，沉積在大腦皮層和海馬區域，引起神經元突觸功能障礙，誘發神經細胞凋亡，最終導致AD的發生。有研究表明Aβ寡聚體可增強鈣離子依賴性蛋白激酶活性，使神經細胞內鈣離子超載，導致神經細胞內氧化應激增加和細胞凋亡。
Tau 蛋白的生物學功能是誘導微管蛋白聚合成微管， 同時防止其解聚， 從而維持神經細胞的形態和功能。細胞和動物學實驗證實Aβ可能會導致神經細胞tau病理性相關改變，包括其磷酸化和釋放量的增加，但二者隨病理變化的相互關系尚不清楚。蘭德大學臨床記憶研究所Oskar Hansson團隊利用橫斷面以及縱向生物標記物數據，對比在人類以及AD動物模型中Aβ病理和腦脊液tau（CSF tau）的研究發現，Aβ病理變化可能會誘導人可溶性tau蛋白的釋放、磷酸化及其聚積。
在正常神經元中，只有少量的tau蛋白位于樹突狀區室中。在AD 和其他tau蛋白病中，樹突狀tau蛋白水平增加，是一種也是最明顯的病理學異常之一。在培養神經元中，樹突狀tau蛋白，可能通過促進微管蛋白酪氨酸連接酶樣酶6（TTLL6）轉移到樹突中，以及纖維母細胞表面蛋白抗體對微管的切斷，介導由Aβ或其他應激物介導的毒性。樹突狀tau蛋白在主導Aβ誘導的神經毒性中發揮關鍵作用。此外，樹突狀tau蛋白將激酶FY輸送到突觸后位點，其中的FYN磷酸化NMDA受體的亞基2（NR2B；也稱為GluN2B），從而穩定該受體與突觸后密度蛋白95（PSD95；也稱為DLG4）相互作用，增強谷氨酸能信號傳導，進而增強Aβ對神經元的毒性 。
近來臨床發現大腦中有Aβ沉積的老人并沒有出現失智癥狀，且靶向Aβ藥物在臨床試驗中均沒有獲得滿意療效，使得全球各主要制藥公司基本上都在靶向Aβ的開發上栽了跟頭，于是研究人員越來越重視靶向Tau蛋白藥物的研究。然而，一項發表于《柳葉刀》雜志的試驗結果表明tau蛋白抑制劑并不能顯著的改善輕中度AD的認知功能損害。
一項采用雙樣本Mendelian隨機設計評估Aβ和tau蛋白對AD的影響研究，有314278樣本來自英國生物樣本庫（AD家族史）GWAS，還有來自國際AD基因組學項目(IGAP)的臨床診斷AD的GWAS中21982樣本，以及41944對照例。通過MR-Egger、加權中值和MR-PRESSO等逆方差加權分析，結果表明Aβ種類、腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau181與阿爾茨海默病無關聯。
AD被認為是一種非常復雜的疾病，通常鎖定AD生物標志物Aβ和tau蛋白為靶標化合物，在嚙齒類動物模型中有效性并沒有映出AD患者的臨床有效性。?
Aβ和tau蛋白相互作用主導AD發病整個進程,Aβ的沉積導致疾病發生，并引發涉及tau蛋白病理和神經變性的有害級聯反應。Tau蛋白又觸發Aβ或其他應激物介導的神經細胞毒性。這就有助于解釋Aβ和tau蛋白類藥物臨床試驗為何失敗， Aβ和tau蛋白協同AD發展進程的作用機制有待諸研究者厘清，也為下一步AD藥物開發提供一個值得重視的方向。
線粒體在細胞中行使著極其重要的生理功能，包括能量代謝、鈣離子信號、活性氧(ROS)生產和調控細胞凋亡信號等。正常狀態下，線粒體是一種動態的細胞器，處于不斷的分裂和融合的穩態中，即線粒體的動態平衡。線粒體的分裂和融合分別是由線粒體分裂和融合蛋白介導，如動力素相關蛋白1（dynamin-relatedprotein1,Drp1）和線粒體分裂蛋白１（fission1,Fis1）介導線粒體的分裂，而線粒體融合蛋白１（mitofusin1，Mfn1和２（Mfn2）及視神經萎縮蛋白１（optictrophy1,OPA1）介導線粒體的融合過程。最近的分子和生化研究顯示，在AD患者的解剖大腦和轉基因AD小鼠大腦中發現線粒體動力學受損，線粒體碎片增加和融合神經元減少。研究發現MiD49或MiD51是作為Drp1抑制劑在線粒體中特異地隔離Drp1以一種負向的方式阻斷了裂變，在線粒體中隨著過氧化物酶體的延長導致了非對立的融合事件。防止線粒體分裂增加、融合減少和線粒體碎片化，從而阻止線粒體中貯存的ROS和鈣離子等活性物質的過度釋放，達到減少細胞凋亡和保護細胞的作用。這也為AD新藥開發提供一個有益途徑。
美國布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）于2021年11月16日，宣布將啟動一項1期臨床試驗，以評估一種新型鼻腔疫苗Protollin在預防和減緩阿爾茨海默病（AD）進展中的安全性和有效性。Protollin是一種用于神經系統疾病的新型免疫刺激療法制劑，由特殊細菌的外膜蛋白和脂多糖組成，Protollin旨在激活在頸部兩側和背部淋巴結中發現的白細胞，以遷移到大腦并觸發β淀粉樣斑塊（阿爾茨海默病的標志之一）的清除。
參考文獻
1. Sannbria-Castro A et al. Molecular pathogenesis of Alzheimer＇s disease: an update． Annals of neurosciences，2017， 24( 1) : 46-54.
Guo T et al.Roles of tau protein in health and disease． Acta neuropathologica， 2017， 133( 5): 665-704．
2. Sadigh-Eteghad S，et al．Amyloid-beta: a crucial factor in Alzheimer’s disease． Medical Principles and Practice， 2015， 24( 1) : 1-10．
3. Breydo L et al. Structural differences between amyloid beta oligomers．Biochemical and biophysical research communications， 2016， 477( 4) : 700-705．
4. Manczak M et al． Protective effects of reduced dynamin-related protein 1 against amyloid beta-induced mitochondrial dysfunction and synaptic damage in Alzheimer’s disease． Human molecular genetics， 2016， 25( 23) : 5148-5166．
5. Sciacca MF，et al． The active role of Ca2+ ions in Aβ-mediated membrane damage．Chemical Communications， 2018， 54( 29) : 3629-3631．
6. Jack et al. Suspectednon-Alzheimer disease pathophysiology–concept and controversy. ?Nat Rev Neurol.2016 Feb;12(2):117-24.
7. Gauthier etal. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients withmild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind,parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec 10;388(10062):2873-2884.
8. Mattsson-Carlgren et al., Ab deposition is associated with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in Alzheimer’s disease? Sci. Adv. 2020; 6 : eaaz2387 15 April 2020.
9. Chris Ho Ching Yeung et al. Amyloid, tau and risk of Alzheimer’s disease: a Mendelian randomization study.Eur J Epidemiol?2021 Jan;36(1):81-88.?doi: 10.1007/s10654-020-00683-8.?Epub 2020 Sep 14.
10. Marc Aurel Busche et al. Nat Neurosci.Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease.?2020 Oct;23(10):1183-1193.