《中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書2024》正式發(fā)布
2024年7月19日中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書（精簡(jiǎn)版） 該文源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請(qǐng)告知栓除！ 目前我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于治療AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受體拮抗劑美金剛。2019年NMPA有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度AD。2024年1月侖卡奈單抗(lecanemab)注射液獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療由AD引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆，該藥是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性B-淀粉樣蛋白(beta-amyloid，AB)的一種人源化免疫球蛋白1gG1單克隆抗體，可減少Aβ斑塊沉積。 在臨床上其他輔助藥物包括奧拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物、銀杏葉提取物片等用于協(xié)同治療多種原因?qū)е碌睦夏昶诎V呆，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針對(duì)AD引起的精神和行為癥狀，可選擇...
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基于岡田酸中心片段（C19-C27）設(shè)計(jì)新pp2a活化的藥物，為AD新藥開發(fā)開辟新途徑
2023年12月7日C-glycosides analogues of the okadaic acid central fragment exert 蛋白磷酸酶2A 活性的任何缺陷都是導(dǎo)致嚴(yán)重病理的原因。例如，阿爾茨海默病的主要組織病理學(xué)特征之一是神經(jīng)原纖維纏結(jié)，它們主要由過度磷酸化的tau蛋白組成。這種tau磷酸化的變化與PP2A活性抑制及AD患者相關(guān)。 這是Raquel L. Arribas等西班牙研究者今年（2023年）剛發(fā)表的研究成果。 PP2A抑制劑岡田酸(OA)的中心片段C19-C27，這個(gè)中心部分不發(fā)揮抑制作用，但能與PP2A抑制劑競(jìng)爭(zhēng)，從而恢復(fù)磷酸酶活性。證明了這個(gè)假設(shè)化合物在與PP2A損傷相關(guān)的神經(jīng)變性模型中顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)作用。 其中化合物ITH12711通過磷酸化肽底物和western-blot分析測(cè)定，能夠增加PP2A的催化活性；通過PAMPA測(cè)量證明具有良好的腦穿透性；能夠增強(qiáng)...
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具有極高的淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷水平的家族性AD患者，直到67歲仍保持正常認(rèn)知水平
2023年5月17日s41591-023-02318-3 《自然.醫(yī)學(xué)》（2023 May 15.doi: 10.1038/s41591-023-02318-3）發(fā)表了一篇論文，研究者對(duì)世界第二例對(duì)家族性AD具有抗性的病例進(jìn)行了分析。該男性患者為常染色體顯性阿爾茨海默病（ADAD）基因PSEN1?E280A基因攜帶者，他腦內(nèi)具有極高的淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷水平，tau蛋白纖維纏結(jié)也有頗高水平，但直到67歲仍保持正常認(rèn)知水平。 從某種角度來說，這個(gè)病例帶來的新發(fā)現(xiàn)大大挑戰(zhàn)了AD主要由Aβ驅(qū)動(dòng)的假說。這名患者在具有高水平Aβ病理的情況下仍保持了長(zhǎng)時(shí)間的正常認(rèn)知，研究者發(fā)現(xiàn)他攜帶一種具有保護(hù)性的罕見突變RELN?H3447R基因。該突變?yōu)楣δ塬@得性突變，其表達(dá)產(chǎn)物能夠更強(qiáng)地激活下游靶點(diǎn)并減少tau蛋白磷酸化。 ? ? ? ? 文獻(xiàn)來源于公開發(fā)表的研究論文，如有侵權(quán)，告知即栓去！ 這項(xiàng)研究結(jié)果提示作為蛋白磷酸酶2A(PP...
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建立效應(yīng)器為靶位動(dòng)物模型能否成為ALS藥物開發(fā)新途徑？
2022年12月13日肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND），是一種具有選擇性地?fù)p害脊髓前角、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核的進(jìn)行性疾病，隨著運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性與喪失，使得病人除了眼睛與大小便的控制肌肉外，其他的肌肉皆會(huì)受到影響。 ALS病因至今不明，比較公認(rèn)最相關(guān)的因素是年齡和遺傳。主要致病理論有谷氨酸損傷、自由基損傷、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏等幾種假說。 ALS動(dòng)物模型主要有SOD1基因敲除小鼠，SOD1基因敲除小鼠出現(xiàn)大量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，這與SOD1抗氧化功能相吻合。 現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明僅有5%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)，且有20多個(gè)基因被列入ALS的元兇名單，僅有約20%的遺傳性ALS與超氧化物歧化酶1（SOD1）相關(guān)。 因此，基于SOD1基因敲除小鼠模型開發(fā)的ALS新藥恐難在臨床上獲得成功。 ALS病人輔助檢查發(fā)現(xiàn)： 1、病人沒有感覺障礙； 2、肌電圖呈神經(jīng)原性損害表現(xiàn)，可見纖顫、電位異常，但運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度多正常；...
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磷酸酶PP2A的結(jié)構(gòu)重要性、調(diào)控及其作用癌癥中的異常表達(dá)
2022年9月28日磷酸酶PP2A的結(jié)構(gòu)重要性、調(diào)控及其作用癌癥中的異常表達(dá) PP2A是細(xì)胞系統(tǒng)中必不可少的多種磷酸酶。越來越多的證據(jù)表明，PP2A已知可調(diào)節(jié)30多種不同的活性激酶。重要的激酶，如蛋白激酶B (AKT)， PKC, p70 S6激酶，cAMP依賴性激酶、cam激酶、ERK/MAP激酶是PP2A的主要底物。在細(xì)胞周期進(jìn)展和凋亡過程中，各種蛋白質(zhì)，如Cdc25, Cdc6, Wee 1， DNA聚合酶引物酶、TAU蛋白和細(xì)胞周期蛋白G2也受PP2A控制。 在一般來說，PP2A的生物學(xué)由于其多樣性而更加復(fù)雜，難以理解在不同組織中表達(dá)差異的調(diào)節(jié)亞基。腫瘤PP2A的抑制作用主要受這些發(fā)揮不同作用的調(diào)控亞基的控制不同單元中的角色。因?yàn)檎{(diào)控亞基的異構(gòu)體表達(dá)不同在不同的組織中，對(duì)每一種亞型進(jìn)行更詳細(xì)的研究將精確地勾畫出理解表達(dá)模式，幫助我們理解它們?cè)赑P2A中的作用控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 此外，PP2A支架亞基在兩者...
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蛋白磷酸酶激動(dòng)劑能成為不老藥嗎？
2022年9月27日一種保守的長(zhǎng)距離端粒沉默機(jī)制抑制了衰老的人成纖維細(xì)胞中的mTOR信號(hào)通路 論文摘要：端粒是位于每條染色體末端的重復(fù)的核苷酸序列。有人假設(shè)端粒磨損在大型長(zhǎng)壽物種中進(jìn)化為一種腫瘤抑制機(jī)制。長(zhǎng)端粒可以沉默通過一種叫做端粒位置效應(yīng)的長(zhǎng)距離循環(huán)機(jī)制，數(shù)百萬堿基之外的基因(TPE-OLD)。這種消聲機(jī)制的功能尚不清楚。我們確定了一組2322個(gè)高復(fù)制老化物種的位置守恒，包括已知和候選的TPE-OLD基因可能減輕復(fù)制性衰老的潛在有害影響。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)PPP2R2C是一種腫瘤抑制因子該基因在老年人成纖維細(xì)胞中被TPE-OLD上調(diào)，導(dǎo)致p70S6激酶去磷酸化和雷帕霉素抑制的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)。端粒和腫瘤抑制機(jī)制之間的機(jī)制聯(lián)系支持了復(fù)制性衰老履行腫瘤抑制功能和激發(fā)的假說以前未知的抗腫瘤和抗衰老策略。 文獻(xiàn)來源于公開發(fā)表的研究論文，如有侵權(quán)，告知即栓去！ 早在2008年，施一公博士和Jeffry Stock教...
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