該文源于網絡，如有侵權請告知栓除！

目前我國國家藥品監督管理局(NMPA)批準用于治療AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受體拮抗劑美金剛。2019年NMPA有條件批準了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用于治療輕度至中度AD。2024年1月侖卡奈單抗(lecanemab)注射液獲NMPA批準上市，用于治療由AD引起的輕度認知障礙和輕度癡呆，該藥是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性B-淀粉樣蛋白(beta-amyloid，AB)的一種人源化免疫球蛋白1gG1單克隆抗體，可減少Aβ斑塊沉積。

在臨床上其他輔助藥物包括奧拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物、銀杏葉提取物片等用于協同治療多種原因導致的老年期癡呆，但缺乏高質量的循證醫學證據。針對AD引起的精神和行為癥狀，可選擇非典型抗精神病藥(奧氮平、利培酮、喹硫平等)以及5-羥色胺類藥(西酞普蘭、丁螺環酮等)治療。此外，中醫藥治療AD癡呆符合AD進展期間的證候演變規律，顯示了一定的證候關聯效應。根據中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)，中醫藥治療AD提出了“早期補腎為主并貫穿全程，中期化痰活血瀉火，晚期解毒固脫”的序貫療法，聯合常規西藥治療AD癡呆有協同增效作用。

近年來，中國AD藥物臨床試驗數量有所增加，過去10年完成了31項試驗。盡管藥物治療有助于緩解AD癥狀，但患者的藥物使用情況仍不理想。

蛋白磷酸酶2A 活性的任何缺陷都是導致嚴重病理的原因。例如，阿爾茨海默病的主要組織病理學特征之一是神經原纖維纏結，它們主要由過度磷酸化的tau蛋白組成。這種tau磷酸化的變化與PP2A活性抑制及AD患者相關。

這是Raquel L. Arribas等西班牙研究者今年（2023年）剛發表的研究成果。

PP2A抑制劑岡田酸(OA)的中心片段C19-C27，這個中心部分不發揮抑制作用，但能與PP2A抑制劑競爭，從而恢復磷酸酶活性。證明了這個假設化合物在與PP2A損傷相關的神經變性模型中顯示出良好的神經保護作用。

其中化合物ITH12711通過磷酸化肽底物和western-blot分析測定，能夠增加PP2A的催化活性；通過PAMPA測量證明具有良好的腦穿透性；能夠增強因lps誘導的記憶損傷小鼠在物體識別能力。

這項研究成果可以驗證了基于OA中心片段設計新的pp2a活化藥物的方法，為開發AD新藥開辟新途徑。

《自然.醫學》（2023 May 15.doi: 10.1038/s41591-023-02318-3）發表了一篇論文，研究者對世界第二例對家族性AD具有抗性的病例進行了分析。該男性患者為常染色體顯性阿爾茨海默病（ADAD）基因PSEN1?E280A基因攜帶者，他腦內具有極高的淀粉樣蛋白斑塊負荷水平，tau蛋白纖維纏結也有頗高水平，但直到67歲仍保持正常認知水平。

從某種角度來說，這個病例帶來的新發現大大挑戰了AD主要由Aβ驅動的假說。這名患者在具有高水平Aβ病理的情況下仍保持了長時間的正常認知，研究者發現他攜帶一種具有保護性的罕見突變RELN?H3447R基因。該突變為功能獲得性突變，其表達產物能夠更強地激活下游靶點并減少tau蛋白磷酸化。

? ? ? ? 文獻來源于公開發表的研究論文，如有侵權，告知即栓去！

這項研究結果提示作為蛋白磷酸酶2A(PP2A)激動劑，通過提高PP2A活性而降低Tau過磷酸化，可能為AD患者康復帶來巨大的益處。

ALS病因至今不明，比較公認最相關的因素是年齡和遺傳。主要致病理論有谷氨酸損傷、自由基損傷、神經生長因子缺乏等幾種假說。

ALS動物模型主要有SOD1基因敲除小鼠，SOD1基因敲除小鼠出現大量運動神經元死亡，這與SOD1抗氧化功能相吻合。

現有數據表明僅有5%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關，且有20多個基因被列入ALS的元兇名單，僅有約20%的遺傳性ALS與超氧化物歧化酶1（SOD1）相關。

因此，基于SOD1基因敲除小鼠模型開發的ALS新藥恐難在臨床上獲得成功。

ALS病人輔助檢查發現：

1、病人沒有感覺障礙；

2、肌電圖呈神經原性損害表現，可見纖顫、電位異常，但運動神經傳導速度多正常；

3、MRI可見與臨床受損肌肉相應部位的脊髓萎縮變性。

這些臨床檢查結果十分明確地指向ALS病人神經元樹突功能是正常的，即感受器（Sensory receptor）功能是正常的。是軸突功能出現了問題，即由中樞發出的運動神經纖維末梢，來支配肌肉的活動和腺體的分泌的效應器（ Effector）出現了問題。ALS病灶部位推測應為效應器。

對于能否建立和怎樣效應器靶位的動物模型，近年來總思考這個問題，但一直毫無頭緒！

拋磚引玉，集思廣益，希望有興趣的朋友共同探討！

PP2A是細胞系統中必不可少的多種磷酸酶。越來越多的證據表明，PP2A已知可調節30多種不同的活性激酶。重要的激酶，如蛋白激酶B (AKT)， PKC, p70 S6激酶，cAMP依賴性激酶、cam激酶、ERK/MAP激酶是PP2A的主要底物。在細胞周期進展和凋亡過程中，各種蛋白質，如Cdc25, Cdc6, Wee 1， DNA聚合酶引物酶、TAU蛋白和細胞周期蛋白G2也受PP2A控制。

在一般來說，PP2A的生物學由于其多樣性而更加復雜，難以理解在不同組織中表達差異的調節亞基。腫瘤PP2A的抑制作用主要受這些發揮不同作用的調控亞基的控制不同單元中的角色。因為調控亞基的異構體表達不同在不同的組織中，對每一種亞型進行更詳細的研究將精確地勾畫出理解表達模式，幫助我們理解它們在PP2A中的作用控制信號轉導。

此外，PP2A支架亞基在兩者中也被解除調控癌癥和神經退行性疾病。

文獻來源于公開發表的研究論文，如有侵權，告知即栓去！

關于AD發病機制至今尚不清楚，目前臨床治療AD使用較多的有兩類藥物，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊和Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑如美金剛。多奈哌齊是通過對乙酰膽堿酯酶抑制作用，維持或提高乙酰膽堿的一定水平，從而達到増加膽堿能神經信號的作用，以改善患者的認知功能；美金剛則通過抑制NMDA受體活性而降低興奮性氨基酸對神經毒性作用，改善認知功能。但這些藥物都只是對癥治療，能夠一定程度上改善認知和記憶障礙，但還沒有一種藥物能夠阻止或者延緩AD病情的發展進程。

過去近二十年，輝瑞、禮來、羅氏和強生等國際制藥巨頭累計投入超過六千億美元致力于AD新藥開發，已有超過上百個化合物進入臨床研究，但均以失敗告終。

二十年來也不是顆粒無收，還是有研究成果在爭議中獲準上市。2019年中國國家藥品監督管理局（NMPA）有條件地批準甘露特鈉（GV-971）上市。據稱GV-971是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。“有條件批準上市”，就是要求申請人在上市后繼續其藥理機制，以及臨床安全性和有效性方面進行研究，并按時向NMPA提交有關試驗數據。緊接著FDA也在爭議中批準了渤健（Biogen）的單抗藥物Aduhelm上市，Aduhelm可以中和Aβ，能有效降低患者大腦中Aβ。早在2016年，AD領域出現一個新術語“SNAP”（Suspected non-Alzheimerdisease pathophysiology），也就是說有一類AD患者腦部沒有檢測到Aβ，使得Aβ導致AD神經變性的因素存疑。但這并沒有影響到FDA批準Aduhelm上市，FDA只是要求渤健繼續驗證Aduhelm的臨床有效性。如果藥物不能發揮預期的作用，FDA可取消其上市許可。

無論是腦病腸治的GV-971，還是中和Aβ的Aduhelm，其療效都有待臨床進一步驗證。因此,開發能夠預防AD發生、控制AD癥狀和延緩AD進程的藥物依然是AD藥物研究難點和重點。

Aβ 是由淀粉樣前體蛋白 ( Amyloid precursorprotein， APP) 分解產生的。APP是人體各種組織中廣泛存在一種跨膜蛋白，并神經元突觸部位富集表達。APP經β-分泌酶和γ-分泌酶水解產生含有40或42個氨基酸的 Aβ40和Aβ42蛋白。研究表明Aβ單體不會影響神經元的功能，主要是Aβ寡聚體可以快速引發神經元大量死亡。Aβ42蛋白更易于形成致密纖維狀斑塊，沉積在大腦皮層和海馬區域，引起神經元突觸功能障礙，誘發神經細胞凋亡，最終導致AD的發生。有研究表明Aβ寡聚體可增強鈣離子依賴性蛋白激酶活性，使神經細胞內鈣離子超載，導致神經細胞內氧化應激增加和細胞凋亡。

Tau 蛋白的生物學功能是誘導微管蛋白聚合成微管， 同時防止其解聚， 從而維持神經細胞的形態和功能。細胞和動物學實驗證實Aβ可能會導致神經細胞tau病理性相關改變，包括其磷酸化和釋放量的增加，但二者隨病理變化的相互關系尚不清楚。蘭德大學臨床記憶研究所Oskar Hansson團隊利用橫斷面以及縱向生物標記物數據，對比在人類以及AD動物模型中Aβ病理和腦脊液tau（CSF tau）的研究發現，Aβ病理變化可能會誘導人可溶性tau蛋白的釋放、磷酸化及其聚積。

在正常神經元中，只有少量的tau蛋白位于樹突狀區室中。在AD 和其他tau蛋白病中，樹突狀tau蛋白水平增加，是一種也是最明顯的病理學異常之一。在培養神經元中，樹突狀tau蛋白，可能通過促進微管蛋白酪氨酸連接酶樣酶6（TTLL6）轉移到樹突中，以及纖維母細胞表面蛋白抗體對微管的切斷，介導由Aβ或其他應激物介導的毒性。樹突狀tau蛋白在主導Aβ誘導的神經毒性中發揮關鍵作用。此外，樹突狀tau蛋白將激酶FY輸送到突觸后位點，其中的FYN磷酸化NMDA受體的亞基2（NR2B；也稱為GluN2B），從而穩定該受體與突觸后密度蛋白95（PSD95；也稱為DLG4）相互作用，增強谷氨酸能信號傳導，進而增強Aβ對神經元的毒性 。

近來臨床發現大腦中有Aβ沉積的老人并沒有出現失智癥狀，且靶向Aβ藥物在臨床試驗中均沒有獲得滿意療效，使得全球各主要制藥公司基本上都在靶向Aβ的開發上栽了跟頭，于是研究人員越來越重視靶向Tau蛋白藥物的研究。然而，一項發表于《柳葉刀》雜志的試驗結果表明tau蛋白抑制劑并不能顯著的改善輕中度AD的認知功能損害。

一項采用雙樣本Mendelian隨機設計評估Aβ和tau蛋白對AD的影響研究，有314278樣本來自英國生物樣本庫（AD家族史）GWAS，還有來自國際AD基因組學項目(IGAP)的臨床診斷AD的GWAS中21982樣本，以及41944對照例。通過MR-Egger、加權中值和MR-PRESSO等逆方差加權分析，結果表明Aβ種類、腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau181與阿爾茨海默病無關聯。

AD被認為是一種非常復雜的疾病，通常鎖定AD生物標志物Aβ和tau蛋白為靶標化合物，在嚙齒類動物模型中有效性并沒有映出AD患者的臨床有效性。?

Aβ和tau蛋白相互作用主導AD發病整個進程,Aβ的沉積導致疾病發生，并引發涉及tau蛋白病理和神經變性的有害級聯反應。Tau蛋白又觸發Aβ或其他應激物介導的神經細胞毒性。這就有助于解釋Aβ和tau蛋白類藥物臨床試驗為何失敗， Aβ和tau蛋白協同AD發展進程的作用機制有待諸研究者厘清，也為下一步AD藥物開發提供一個值得重視的方向。

線粒體在細胞中行使著極其重要的生理功能，包括能量代謝、鈣離子信號、活性氧(ROS)生產和調控細胞凋亡信號等。正常狀態下，線粒體是一種動態的細胞器，處于不斷的分裂和融合的穩態中，即線粒體的動態平衡。線粒體的分裂和融合分別是由線粒體分裂和融合蛋白介導，如動力素相關蛋白1（dynamin-relatedprotein1,Drp1）和線粒體分裂蛋白１（fission1,Fis1）介導線粒體的分裂，而線粒體融合蛋白１（mitofusin1，Mfn1和２（Mfn2）及視神經萎縮蛋白１（optictrophy1,OPA1）介導線粒體的融合過程。最近的分子和生化研究顯示，在AD患者的解剖大腦和轉基因AD小鼠大腦中發現線粒體動力學受損，線粒體碎片增加和融合神經元減少。研究發現MiD49或MiD51是作為Drp1抑制劑在線粒體中特異地隔離Drp1以一種負向的方式阻斷了裂變，在線粒體中隨著過氧化物酶體的延長導致了非對立的融合事件。防止線粒體分裂增加、融合減少和線粒體碎片化，從而阻止線粒體中貯存的ROS和鈣離子等活性物質的過度釋放，達到減少細胞凋亡和保護細胞的作用。這也為AD新藥開發提供一個有益途徑。

美國布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）于2021年11月16日，宣布將啟動一項1期臨床試驗，以評估一種新型鼻腔疫苗Protollin在預防和減緩阿爾茨海默病（AD）進展中的安全性和有效性。Protollin是一種用于神經系統疾病的新型免疫刺激療法制劑，由特殊細菌的外膜蛋白和脂多糖組成，Protollin旨在激活在頸部兩側和背部淋巴結中發現的白細胞，以遷移到大腦并觸發β淀粉樣斑塊（阿爾茨海默病的標志之一）的清除。

參考文獻

1. Sannbria-Castro A et al. Molecular pathogenesis of Alzheimer＇s disease: an update． Annals of neurosciences，2017， 24( 1) : 46-54.

Guo T et al.Roles of tau protein in health and disease． Acta neuropathologica， 2017， 133( 5): 665-704．

2. Sadigh-Eteghad S，et al．Amyloid-beta: a crucial factor in Alzheimer’s disease． Medical Principles and Practice， 2015， 24( 1) : 1-10．

3. Breydo L et al. Structural differences between amyloid beta oligomers．Biochemical and biophysical research communications， 2016， 477( 4) : 700-705．

4. Manczak M et al． Protective effects of reduced dynamin-related protein 1 against amyloid beta-induced mitochondrial dysfunction and synaptic damage in Alzheimer’s disease． Human molecular genetics， 2016， 25( 23) : 5148-5166．

5. Sciacca MF，et al． The active role of Ca²⁺ ions in Aβ-mediated membrane damage．Chemical Communications， 2018， 54( 29) : 3629-3631．

6. Jack et al. Suspectednon-Alzheimer disease pathophysiology–concept and controversy. ?Nat Rev Neurol.2016 Feb;12(2):117-24.

7. Gauthier etal. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients withmild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind,parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec 10;388(10062):2873-2884.

8. Mattsson-Carlgren et al., Ab deposition is associated with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in Alzheimer’s disease? Sci. Adv. 2020; 6 : eaaz2387 15 April 2020.

9. Chris Ho Ching Yeung et al. Amyloid, tau and risk of Alzheimer’s disease: a Mendelian randomization study.Eur J Epidemiol?2021 Jan;36(1):81-88.?doi: 10.1007/s10654-020-00683-8.?Epub 2020 Sep 14.

10. Marc Aurel Busche et al. Nat Neurosci.Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease.?2020 Oct;23(10):1183-1193.